COVID-19 - coronavirus disease 2019 jest ostrą chorobą zakaźną układu oddechowego wywoływaną przez betakoronawirus SARS-CoV-2. Według danych WHO na 12 maja 2020 r. zanotowano ponad 4 miliony potwierdzonych zakażeń i 283 tysiące ofiar śmiertelnych tej pandemii.
SARS-CoV-2 jest zupełnie nowym, szybko przenoszącym się patogenem i niestety nie ma na niego leku o potwierdzonej skuteczności. Prace nad efektywną farmakoterapią rozpoczęto od przeszukania zbiorów istniejących już leków metodami obliczeniowymi, wykorzystując sztuczną inteligencję. Sekwencja genomu wirusowego została udostępniona przez chińskich naukowców co przyspieszyło tok prac. Pierwotnie otrzymaną bazę potencjalnych leków przeciwwirusowych skonfrontowano z terapią stosowaną przy SARS-CoV, filogenetycznie podobnym wirusie, który wywołał epidemię w 2002 r.
Remdesiwir, chlorochina i fawipirawir
Pierwszymi kandydatami do potencjalnego leczenia był remdesiwir (lek pierwotnie opracowany do terapii wirusa Ebola, analog adenozynowy), chlorochina (lek przeciwmalaryczny o działaniu przeciwwirusowym) oraz lopinawir z rytonawirem (kompleks stosowany w terapii HIV, inhibitor proteazy 3CL).
Niedługo później Japonia dołączyła do tej grupy swój fawipirawir, którego punktem uchwytu jest polimeraza wirusowa RNA. Leki badano w monoterapii i multikompleksach, a ostatecznie wykazano, że politerapia jest bardziej obiecująca. Dzięki zastosowaniu kilku leków działających na różne etapy wnikania i replikacji wirusa można uniknąć jego ewentualnej oporności na leczenie.
W niedawno opublikowanym badaniu naukowców południowokoreańskich wskazano na skuteczność zastosowania trzech leków: lopinawiru z rytonawirem (Kaletra) i rybawiryną (analogiem nukleozydowym stosowanym w ciężkich zakażeniach HCV i RSV) oraz interferonem beta-1 b. Co ciekawe sama rybawiryna i Kaletra, stosowane wcześniej z interferonem alfa, dały wyniki rozczarowujące. W międzyczasie ustalono, że o ile interferony wykazujące naturalnie aktywność przeciwwirusową mogą przynieść korzyść w leczeniu COVID-19, to akurat interferon alfa ma działanie stymulujące ekspresję ACE-2, głównego receptora wirusowego SARS-CoV-2 i potencjalnie nie powinien być stosowany w pierwszej fazie infekcji.
Jak koronawirus atakuje organizm?
Dość szybko okazało się, że powodzenie terapii COVID-19 zależy od etapu choroby i kondycji chorego. SARS-CoV-2 jest dynamicznie rozwijającym się wirusem i infekcja powoduje wielonarządowe zapalenie wirusowe obejmujące głównie płuca, serce, ale i nerki, mózg, wątrobę czy układ trawienny. W przebiegu choroby dochodzić może do zapalenia płuc, które u niektórych chorych przechodzi w formę ciężką, z procesem zapalnym, aktywacją kaskady czynników cytokinowych i chemokin, kończącym się ARDS (zespół ostrej niewydolności oddechowej), uszkodzeniem płuc a niejednokrotnie śmiercią.
Postać ciężka może się rozwijać potencjalnie u osób starszych z towarzyszącymi chorobami, czyli nadciśnieniem, cukrzycą, otyłych i w pewien sposób jest warunkowana pochodzeniem. Częściej występuje u Afroamerykanów, Azjatów i w rejonie Morza Śródziemnego. Ta korelacja kojarzona jest z pewnym rodzajem enzymopatii, czyli niedoborem dehydrogenazy-6-glukozo-fosforanowej. Jest to genetycznie uwarunkowane schorzenie prowadzące do niedokrwistości i często ujawniające się pod wypływem czynników chemicznych. Jednym z nich jest chlorochina i hydroksychlorochina, co rzuca pewne światło na sprzeczne wyniki badań klinicznych tych leków. U osób z niedoborem G6PD, po zastosowaniu chlorochiny dochodzi do hemolizy krwi o różnym nasileniu.
Obecnie wiadomo już, że COVID-19 przebiega ze stanem zapalnym śródbłonka naczyniowego, który traci zdolności antykoagulacyjne, co prowadzi do wykrzepiania się krwi. Mikrozakrzepy są powodem niewydolności oddechowej i mogą też prowadzić do zawału mięśnia sercowego. Większa tendencja do chorób zakrzepowych u Afroamerykanów może więc też tłumaczyć wyższą śmiertelność w tej grupie.
Patogeneza COVID-19 pokazuje, że podstawą dla dobrze prowadzonej terapii będzie ustabilizowanie chorób towarzyszących, szczególnie cukrzycy i nadciśnienia, w pierwszej fazie z lekami przeciwwirusowymi, a w wypadku rozwoju procesu zapalnego nacisk powinien być przeniesiony na leczenie tłumiące odpowiedź zapalną gospodarza. Zbyt wczesne zastosowanie leków tłumiących odpowiedź zapalną układu odpornościowego gospodarza może nasilić wnikanie wirusa, a zbyt późno zastosowane leczenie przeciwwirusowe obciąży organizm działaniem potencjalnie toksycznych leków. W trakcie całego procesu leczenia powinna być włączona komponenta antykoagulacyjna i ewentualnie tlenoterapia.
Każdy leczy inaczej
Pierwsze wyniki badań nie przyniosły rozstrzygnięć, a jedynie przeciwstawne wyniki z różnych ośrodków. Powodem jest obciążenie opieki zdrowotnej w krajach o dużym nasileniu choroby, stosowanie leków, których dawki nie dostosowano w próbach na zwierzętach i z małej liczebności grup chorych w różnym stanie klinicznym. Taka sytuacja spowodowała, że WHO ogłosiła projekt „Solidarity”, w którym mogą brać udział ośrodki z każdego kraju stosujące terapię remdesiwirem, chlorochiną lub hydroksychlorochiną oraz lopinawirem z rytonawirem. Leki mają być stosowane w politerapii i z zastosowaniem interferonów. Retrospektywny opis leczenia ma pomóc w stworzeniu jednolitego protokołu postępowania.
Obecnie każdy kraj opiera się na własnych rekomendacjach terapeutycznych, Polska wskazuje powyższe leki jedynie do terapii w ramach badań klinicznych z naciskiem na konieczność leczenia objawowego z dołączoną heparyną niskocząsteczkową. W większości krajów lekarze prowadzący muszą wybrać między chlorochiną a lopinawirem/rytonawirem z ewentualnie włączanym interferonem i remdesiwirem dla postaci ciężkiej. Japonia stosuje fawipirawir, lek rodzimej produkcji, obecnie udostępniła go 38 innym krajom. 11 maja EMA zaleciła rozszerzenie stosowania remdesiwiru u osób rozwijających postać ciężką.
Spośród dotychczas badanych leków przeciwcytokinowych obiecujące wyniki przyniósł tocilizumab, przeciwciało monoklonalne blokujące interleukinę 6 – IL-6 i anakinra blokująca IL-1, a niestety rozczarował sarilumab, także lek biologiczny, przeciwciało monoklonalne przeciw IL-6, którego producent stara się o uruchomienie kolejnych badań z innymi kryteriami. W postaci lekkiej lub bezobjawowej nie zaleca się obecnie leczenia przeciwwirusowego.
Znaleźć tani i znany lek
Pandemia obejmuje ok. 215 krajów o różnej zamożności, dlatego optymalne wydaje się znalezienie możliwie taniego i znanego leku o dobrym profilu bezpieczeństwa. Typowanie informatyczne i badania retrospektywne pozwoliły na wyłonienie kilku takich leków, które są obecnie badane:
- famotydynę - lek blokujący receptory histaminowe H2 o jednocześnie typowanym działaniu przeciwwirusowym wobec SARS-CoV-2 badana w USA,
- chlorpromazynę - to pochodna fenotiazyny o działaniu przeciwpsychotycznym i typowanym przeciwwirusowym, zaletą leku jest wysoka dystrybucja w płucach i ślinie,
- izotretynoinę - lek stosowany w dermatologii do terapii przeciwtrądzikowej, a jednocześnie o działaniu immunomodulującym utrzymującym się do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i przeciwwirusowym,
- lewamizol - lek przeciwrobaczy o działaniu immunomodulującym wzmacniającym odpowiedź limfocytów T, a jednocześnie wiążący się z proteazą papainową PL-pro niezbędną do replikacji wirusa, obecnie w badaniu klinicznym razem z budezonidem i formterolem,
- iwermektynę - lek przeciwpasożytniczy wykazujący silne działanie przeciwwirusowe wobec SARS-CoV-2, w badaniu amerykańskim ograniczyła śmiertelność do 7 proc. wobec 21 proc. w grupie kontrolnej,
- doksycyclinę - antybiotyk tetracyklinowy o działaniu przeciwzapalnym, immunomodulującym i udowodnionym przeciwwirusowym wobec wirusa dengue,
- kolchicynę - lek o działaniu przeciwzapalnym i potencjalnie kardioprotekcyjnym,
- indometacynę - niesteroidowy lek przeciwzapalny o silnym bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym wobec SARS-CoV i CcoV przez blokowanie syntezy wirusowego RNA,
- meflochinę – lek przeciwamalaryczny blokujący efekt cytopatyczny w badaniu na komórkach Vero,
- atowakwon – lek przeciwmalaryczny o potencjalnym działaniu przeciwwirusowym wobec SARS-CoV-2 w modelowaniu przestrzennym, przewidziany w badaniu klinicznym razem z azytromycyną,
- azytromycynę - antybiotyk makrolidowy o działaniu immunomodulującym i udowodnionym przeciwwirusowym wobec wirusa Zika i rhinowirusom,
- amiodaron - lek przeciwarytmiczny, bloker kanałów jonowych i antagonista receptora adrenergicznego wykazuje silną inhibicję wejścia do komórek filowirusów i obecnie z werapamilem - blokerem kanału wapniowego o podobnym działaniu przeciwwirusowym jest przewidziany w badaniu klinicznym w Polsce jako potencjalne leki w COVID-19,
- deferoksaminę - lek chelatujący żelazo i glin, w badaniach na zwierzętach wykazał działanie przeciwcytokinowe wobec IL-6, testowany w badaniach klinicznych w Iranie,
- takrolimus - makrolid stosowany w onkologii, inhibitor kalcyneuryny zapobiegający replikacji wirusowej,
- prazosin - antagonista receptora alfa-1AR, obecnie stosowany w terapii przerostu gruczołu krokowego, retrospektywnie o 22 proc. obniżał ryzyko śmierci przez ARDS, blokuje powstawanie IL-6, tu też wskazuje się zasadność badań innych leków z tej grupy, czyli doksazosyny czy sylodosyny.
Szczepienia BCG
Oprócz typowania modelującego i prób zastosowania leków zarejestrowanych w innych wskazaniach niż COVID-19 przeprowadzano też obserwacyjne badania retrospektywne. Starano się znaleźć korelację między wyższą zapadalnością i tendencją do rozwijania postaci ciężkiej a czynnikami genetycznymi, chorobami współistniejącymi czy chociażby kalendarzem szczepień stosowanym w różnych krajach. Z obserwacji wynika, że istnieje nawet sześciokrotnie mniejsza zapadalność na terenach objętych obowiązkowym szczepieniem BCG. Zauważono także wysoki poziom przeciwciał przeciwróżyczkowych u ozdrowieńców, a nawet pewną korelację między szczepieniami na polio a niższą zjadliwością nowego koronawirusa, czy w końcu założono krzyżową aktywność anty-SARS-CoV-2 przeciwciał MV-Morbillivirus, wirusa odry.
Zauważono, że w krajach nieobjętych obowiązkową szczepionką przeciwgruźliczą BCG (Bacille Calmette-Guerin), czyli we Włoszech, USA i Holandii, zanotowano wyższą śmiertelność. Dodatkowo wolniejszy wzrost potwierdzonych zakażeń zauważono w pierwszych 30 dniach epidemii w krajach z trwającym programem szczepień BCG. Kilka badań potwierdza ogólnie niższą śmiertelność u dzieci szczepionych przeciw gruźlicy z tytułu zakażeń układu oddechowego, ale nie jest znany mechanizm tego zjawiska.
Prawdopodobnie dochodzi do stymulacji wrodzonego układu odpornościowego, wzbudzenia makrofagów, które w pierwszej linii chronią organizm przed różnymi patogenami. Nie do końca też wiadomo, jak długo ta ochrona miałaby być skuteczna, dlatego uruchamiane są badania kliniczne mające to ustalić. Próby rozpoczynają się w Holandii (badanie rekrutuje 1500 pracowników medycznych i 1600 osób powyżej 60. roku życia), Australii (przewidywana rekrutacja dla 4000 osób), Grecji, Niemczech, Francji, Danii, USA, szczególnie jako prewencja COVID-19 dla personelu medycznego, ale i jako ogólne postępowanie zapobiegawcze np. w Indiach.
Jedno badanie w Egipcie zostało uruchomione celem ustalenia ewentualnej korelacji między odpornością na nowy koronawirus a szczepieniem przeciwko odrze szczepionką MMR.
Regulacja układu RAA
Inną drogą do ewentualnej ochrony przeciwwirusowej i stabilizacji COVID-19 jest potencjalna regulacja układu RAA - renina, angiotensyna, aldosteron. Wirus wykorzystuje receptor ACE-2 jako główne miejsce wnikania do komórek ludzkich, a więc potencjalne blokowanie tego procesu ma zahamować pasaż wirusowy. Problem polega jednak na tym, że układ RAA reguluje funkcje serca, płuc i nerek, a więc potencjalna ingerencja może mieć niekorzystny wpływ na ważne organy wewnętrzne.
Dzięki badaniom retrospektywnym wiadomo, że inhibitory ACE i blokery receptora angiotensynowego nie pogarszają rokowań w COVID-19. Ostrożne szacunki wskazują, że mogą być wręcz wskazane, dlatego z tej grupy badane są sartany - telmisartan czy losartan, leki powszechnie stosowane w nadciśnieniu i chorobie wieńcowej. Wirus łącząc się z receptorem ACE 2, promuje też negatywne skutki większych ilości angiotensyny II, która zwykle jest równoważona przez angiotensynę 1-7. U osób z nadciśnieniem i cukrzycą pogłębia tym samym brak tej równowagi i przyczynia się do rozwoju powikłań, uszkodzenia śródbłonka, wykrzepiania i potęguje odpowiedź zapalną. Ustalono również, że hipercholesterolemia promuje intensywne wnikanie wirusa przez receptor, a u cukrzyków może dochodzić do jego nieenzymatycznej glikozylacji i spontanicznego powstawania czynników zapalnych, co przyczynia się do efektywniejszego zakażenia.
W badaniach próbuje się stosować angiotensynę 1-7, RhACE2 (APNO1) – rekombinowany ludzki enzym konwertujący angiotensynę 2, blokujący receptory wirusowe, a wspomagająco statyny obniżające poziom cholesterolu i leki stabilizujące glikemię. Z nowych leków hipoglikemizujących badane są: linagliptyna i sitagliptyna - inhibitory DPP4 i dapagliflozyna, hamuje białka transportujące sód-glukoza SGLT2, dotychczasowe badania wskazują, że może wpływać korzystnie na metabolizm energetyczny, stres oksydacyjny, niedotlenienie tkanek i zapalenie, ale jego stosowanie w COVID-19 może prowadzić do kwasicy ketonowej, dlatego leczenie musi się odbywać w warunkach szpitalnych.
Podawanie osocza
Najbardziej naturalną terapią jest podawanie oczyszczonego osocza osób, które przeszły infekcję. Taka metoda sprawdziła się już w czasie epidemii grypy w 1918 r. czy w leczeniu Eboli, MERS, grypy A H1N1 i znajduje zastosowanie w COVID-19. Wyniki są obiecujące, jedynym ograniczeniem jest konieczność znalezienia dawców z odpowiednią ilością przeciwciał w surowicy. Wiele firm zajmujących się terapią preparatami osoczowymi pracuje nad uzyskaniem osocza hiperimmunizującego tzw. hiperimmunologicznej terapii immunoglobulinowej, a także rekombinowanych przeciwciał humanizowanych wzorowanych na naturalnych immunoglobulinach anty-SARS-CoV-2. Kilku producentów zadeklarowało rozpoczęcie prób w okolicach lipca: Celltrion z Południowej Korei, Xenothera z Francji czy naukowcy izraelscy i skandynawscy. Byłoby to bardzo korzystne, nieograniczone podażą osocza postępowanie.
COVID-19 w większości przypadków przebiega dość łagodnie, a największym problemem jest zapobieganie i przeciwdziałanie rozwijającemu się procesowi zapalnemu. W badaniach klinicznych widocznych na platformie www.clinicaltrials.org 1 maja dla jednostki COVID-19 zarejestrowano 1134 badania kliniczne. Duża ilość z nich dotyczy badania nowych leków hamujących proces cytokinowy. Odpowiedź zapalna jest bardzo złożona, dochodzi do aktywacji wielu czynników komórkowej odpowiedzi immunologicznej, znacznie wzrasta poziom IL-6, spada liczba limfocytów T, rośnie IL-2, IL-10, INF-v. Testowane są nowe biologiczne leki hamujące ten proces na wielu etapach:
- TJM2 - stosowane w zespole uwalniania cytokin, neutralizujące przeciwciało anty-GM-CSF z tym samym punktem uchwytu: gimsilumab, lenzilumab, sargramostim,
- Ruksolitynib, TD-0903, baricytynib, tofacitinib- inhibitory kinazy tyrozynowej JAK 1 i 2,
- Leronlimab (PRO140) - przeciwciało anty-CCR5, obecnie stosowany u 390 krytycznie chorych pacjentów w USA, dał obiecujące wyniki w mniejszych próbach,
- Kanakinumab, anakinra – przeciwciała anty IL-1,
- Klazakizumab, sarilumab, siltuksimab, tocilizumab – przeciwciała anty IL-6,
- Piklidenoson agonista A3AR,
- LY3127804 przeciwciało anty angiopoetynowe 2Ang2,
- Talidomid i jego pochodna leflunomid,
- Selineksor - inhibitor XPO1,
- BMS-986253 przeciwciało anty-IL8,
- Akalabrutynib – inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona.
To tylko pewien wycinek pokazujący skalę wysiłków podejmowanych w terapii COVID-19. Kluczowe jest odpowiednio wczesne rozpoznanie, monitorowanie i zastosowanie leków dobranych do stadium choroby, a to wydaje się być tak samo skomplikowane jak nasz organizm.
Autor: mgr farm. Karolina Wotlinska-Pełka, członek Czestochowskiej Okregowej Rady Aptekarskiej
Artykuł pochodzi z czerwcowego numeru "Magazynu Aptekarskiego". Wydanie można pobrać (plik PDF) z tej strony: https://bit.ly/2XqxzQQ
ZOBACZ TAKŻE:
CBD może zmniejszyć ryzyko infekcji koronawirusem
Stosowanie wyciągu z konopi siewnych zawierającego duże ilości kannabidiolu CBD może zmniejszać ryzyko infekcji koronawirusem. Wstępne wyniki badań naukowców z kanadyjskiego University of Lethbridge w Calgary są optymistyczne, ale wymagają jeszcze weryfikacji. Badanie to...
Czytaj więcej
Irlandia nie luzuje. Jak wygląda tam praca farmaceuty w dobie pandemii?
- Pojawiły się konkretne zalecenia, jak mają się zabezpieczać pracownicy ochrony zdrowia. Problem jednak w tym, że w zależności od tego, kto interpretuje zalecenia władzy, raz jesteśmy częścią health care workers, a raz nie. Czyli np. gdy maseczki były trudno dostępne, n...
Czytaj więcej
